Alkmaar - Positieve fase III-resultaten uit het RE-NOVATE ^TM -onderzoek laten zien dat éénmaal daagse orale toediening van dabigatran etexilaat (dabigatran) gedurende gemiddeld 33 dagen, even effectief is als dagelijkse enoxaparine injecties, gedurende dezelfde periode. Beide middelen worden gebruikt na totale heupvervanging voor de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) en overlijden. Deze gegevens zijn op 11 juli gepresenteerd op het XXIe congres van de International Society on Thrombosis and Haemostasis ¹.

Dabigatran wordt toegediend als een eenmaaldaagse vaste orale dosis zonder noodzaak van controles. Bengt Eriksson, MD, PhD (Afdeling Orthopedische Chirurgie, Universiteitsziekenhuis Sahlgrenska/ Östra, Gotenburg, Zweden) verklaarde: "De positieve gegevens betreffende de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran voor de preventie van potentieel levensbedreigende VTE na heup- en knievervanging wijzen op een therapeutisch voordeel dat in de toekomst door zowel artsen als patiënten zal worden verwelkomd."

Bijzonderheden van het RE-NOVATE-onderzoek
Uit resultaten van het RE-NOVATE-onderzoek blijkt dat beide dosissterkten van het oraal toegediende dabigatran even effectief en veilig zijn als geïnjecteerd enoxaparine, v.w.b verlaging van het risico van trombo-embolische aandoeningen na orthopedische chirurgie. Voor het primaire eindpunt (totaal aantal gevallen van VTE en overlijden ongeacht de oorzaak) zijn de resultaten voor alle groepen overeenkomstig: 8,6%, 6,0% en 6,7% voor respectievelijk 150 en 220 mg dabigatran en 40 mg enoxaparine. De veiligheid werd beoordeeld bij 3463 patiënten die de onderzoeksbehandeling kregen toegediend. Tussen de groepen werd geen significant verschil waargenomen in veiligheid: ernstige bloedingen kwamen bij respectievelijk 1,3%, 2,0% en 1,6% van de patiënten voor. De incidentie van leverenzym verhogingen en acute coronaire gebeurtenissen tijdens de behandeling of gedurende de 'follow-up'periode verschilde niet significant tussen beide groepen.

De totale jaarlijkse belasting van VTE binnen de 25 lidstaten van de EU (populatie 454 miljoen) bedraagt naar schatting 640.000 gevallen van symptomatische diepveneuze trombose (DVT) en 383.000 gevallen van longembolie (LE). Het aantal aan VTE gerelateerde sterfgevallen wordt op bijna 500.000 per jaar geschat ². Volgens de huidige richtlijnen zouden patiënten die een heupvervanging ondergaan, maximaal 28 tot 35 dagen ³ na chirurgie tromboprofylaxe (behandeling om VTE te voorkomen) toegediend moeten krijgen in de vorm van laagmoleculaire heparines (LMWH) zoals enoxaparine of vitamine-K-antagonisten (VKA) zoals marcoumar, warfarine en fencoproumon ⁴. Ziekenhuisopnamen kunnen tegenwoordig echter korter zijn dan 5 dagen3. Hoewel ze effectief zijn, hebben zowel LMWH's als VKA's nadelen die hun toepassing kunnen beperken, met name buiten de ziekenhuissetting. In tegenstelling tot enoxaparine, dat alleen als subcutane injectie beschikbaar is, wordt dabigatran vanaf het begin van de postoperatieve periode als capsule toegediend zonder noodzaak van frequente stollingscontrole en dosisaanpassing zoals bij VKAs.

Dr. Andreas Barner, lid van de raad van bestuur van Boehringer Ingelheim en wereldwijd verantwoordelijk voor Research, Development and Medicine verklaarde:"Er is aangetoond dat verlenging van de profylaxe patiënten beter beschermt tegen potentieel levensbedreigende bloedstolsels. We zijn blij dat onze nieuwe orale trombineremmer artsen de mogelijkheid biedt alle patiënten gedurende de aanbevolen behandelperiode effectieve en veilige tromboprofylaxe te geven."

Resultaten van de gepoolde analyse
Tijdens het congres van de ISTH werd ook een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse gepresenteerd van ernstige VTE en aan VTE gerelateerde mortaliteit na een zware orthopedische chirurgische ingreep bij meer dan 8000 gerandomiseerde patiënten die waren opgenomen in het primaire fase III-programma voor VTE-preventie (de onderzoeken RE-MODEL ^TM, RE-MOBILIZE ^TM en RE-NOVATE) ⁵. Uit de gepoolde analyse werd geconcludeerd dat dabigatran werkzaam is en vergelijkbaar met enoxaparine wat betreft preventie van ernstige VTE en aan VTE gerelateerde mortaliteit na zowel knie- als heupvervanging. De frequentie van ernstige VTE met beide doses dabigatran is vergelijkbaar met die van enoxaparine – ernstige VTE en aan VTE gerelateerde mortaliteit deden zich voor bij 3,8% in de groep met 150 mg dabigatran en bij 3,0% in de groep met 220 mg dabigatran versus 3,3% in de groep met enoxaparine. Ernstige bloedingen kwamen weinig en binnen alle behandelgroepen even vaak voor (respectievelijk 1,1%, 1,4% en 1,4%). Als onderdeel van de veiligheidsanalyse werden de patiënten vaak gecontroleerd op verhoging van de leverenzymen. Verhogingen hoger dan driemaal de normaalgrens kwamen zelden voor en met een frequentie die binnen alle behandelgroepen vergelijkbaar was. Hetzelfde was het geval voor door de behandeling veroorzaakte acute coronaire syndromen (ACS).

De resultaten van het Europese onderzoek naar knievervanging (RE-MODEL) zijn in december 2006 ⁶ gepresenteerd . Gebleken is dat eenmaal daagse doses van zowel 150 mg als 220 mg dabigatran even effectief en veilig zijn als eenmaal daags 40 mg enoxaparine voor de preventie van veneuze trombo-embolie en overlijden ongeacht de oorzaak bij patiënten die een electieve knievervanging ondergingen. De frequentie van bloedingen bij patiënten behandeld met beide doses dabigatran in het RE-MODEL-onderzoek is laag en vergelijkbaar met enoxaparine en ook nu weer met een lage incidentie van verhoogde leverenzymen.

Tijdens het congres van de ISTH werden ook de resultaten gepresenteerd van het Noord-Amerikaanse onderzoek naar knievervanging (RE-MOBILIZE) ⁷. In verband met de Noord-Amerikaanse eisen betreffende de productinformatie werd de dosering van het controlemiddel (enoxaparine) verhoogd tot 60 mg per dag versus 150 mg of 220 mg dabigatran en werd het primaire eindpunt van equivalentie voor een combinatie van proximale DVT, distale DVT, LE en overlijden ongeacht de oorzaak (VTE) (respectievelijk 33,7% en 31,1% voor 150 mg en 220 mg dabigatran versus 25,3% met enoxaparine) niet gehaald. Verschillen waren overwegend het gevolg van asymptomatische distale DVT's aangezien de frequentie ernstige (klinisch relevante) VTE binnen alle behandelgroepen overeenkwam. Hoewel de frequentie van bloedingen tussen de behandelgroepen niet statistisch van elkaar verschilt, komen er in de groep met enoxaparine tweemaal zo veel ernstige bloedingen voor als in de groepen met dabigatran.

- Einde persbericht -

Over RE-NOVATE
RE-NOVATE is een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, fase III non-inferiority onderzoek waaraan 3494 patiënten deelnamen die in de Europese Unie, Zuid-Afrika en Australië een totale heupvervanging ondergingen. De patiënten zijn willekeurig ingedeeld in een groep met orale toediening van dabigatran 150 mg of 220 mg eenmaal daags (op de dag van de ingreep een halve dosis, 1-4 uur na de operatie) of in een groep met enoxaparine 40 mg eenmaal daags door subcutane injectie vanaf 12 uur vóór de ingreep. De mediane behandelingsduur bedroeg 33 dagen voor alle behandelgroepen, waarbij 87% van de patiënten 28 tot 35 dagen werd behandeld met een postoperatieve follow-up van 3 maanden. De aanwezigheid van VTE werd bepaald door een centraal uitgevoerde objectieve klinische beoordeling van symptomatische gebeurtenissen en een centrale beoordeling van op de laatste behandeldag gemaakte bilaterale venogrammen op asymptomatische gebeurtenissen.

Over dabigatranetexilaat
Dabigatran is een reversibele orale directe trombineremmer, een nieuw oraal anticoagulans dat in een gevorderd ontwikkelingsstadium verkeert. Het remt specifiek en reversibel trombine, het sleutelenzym voor stolselvorming. Het kan als een vaste orale dosis worden toegediend, vertoont een snel intredende en eindigende werking, biedt een voorspelbaar en constant antistollingseffect, waardoor de noodzaak van stollingscontrole afwezig is. Daarnaast heeft Dabigatran een laag potentieel voor interacties met andere geneesmiddelen en vertoont geen interacties met voedsel in tegenstelling tot de VKA's . Na orale toediening wordt de dabigatran etexilaat snel omgezet in zijn werkzame vorm, dabigatran.

Dabigatran, ontwikkeld door Boehringer Ingelheim, wordt momenteel beoordeeld voor een aantal trombo-embolische indicaties in een uitgebreid, wereldwijd klinisch onderzoeksprogramma getiteld RE-VOLUTION ^TM.

Verdere onderzoeken naar dabigatranetexilaat
Het onderzoeksprogramma RE-VOLUTION ^TM is opgezet voor beoordeling van de nieuwe orale directe trombineremmer dabigatran als potentiële behandeling, preventie en profylaxe voor diverse trombo-embolische aandoeningen. Naar verwachting doen aan dit onderzoeksprogramma meer dan 27.000 patiënten uit Azië, Australië, Europa, de Amerika's en Zuid-Afrika mee. De patiënten worden in verschillende behandelingsarmen met dabigatran ingedeeld en vergeleken met warfarine of enoxaparine. In RE-MODEL ^TM is de preventie van trombo-embolie na een knievervanging onderzocht bij meer dan 2000 patiënten in de gehele Europese Unie, Zuid-Afrika en Australië. Dit onderzoek is in november 2004 gestart. In RE-MOBILIZE ^TM is dabigatran voor dezelfde indicatie in een vergelijkbare patiëntenpopulatie in Noord-Amerika (> 2600 patiënten) onderzocht. RE-LY ^TM, ook een onder het RE-VOLUTION ^TM-onderzoeksprogramma vallend fase III-onderzoek, onderzoekt dabigatran als potentiële behandeling voor de preventie van beroerte bij atriumfibrilleren. Gestreefd wordt in dit onderzoek 15.000 patiënten uit bijna 1000 onderzoekscentra over de gehele wereld op te nemen. In RE-COVER ^TM en RE-MEDY ^TM wordt de toepassing van dabigatran voor acute behandeling en secundaire preventie van veneuze trombo-embolie onderzocht.

Over Boehringer Ingelheim
De Boehringer Ingelheim-groep behoort tot de twintig grootste farmaceutische bedrijven van de wereld. Vanuit het hoofdkantoor in Ingelheim, Duitsland, is Boehringer wereldwijd actief met 144 vestigingen in 47 landen en meer dan 38.000 werknemers. Sinds de oprichting in 1885 heeft het familiebedrijf zich toegelegd op onderzoek, ontwikkeling, productie en verkoop van nieuwe producten met een grote therapeutische waarde voor de geneeskunde van mens en dier. In 2006 behaalde Boehringer Ingelheim een netto omzet van 10,5 miljard euro waarbij bijna één vijfde van dit bedrag binnen de grootste divisie, Prescription Medicines (receptgeneesmiddelen), werd besteed aan research en ontwikkeling.